[성명서] 감사원 감사결과는 약효가 불확실하고 1급 발암물질이 검출되는
천연물신약을 퇴출시켜야 함을 잘 보여주고 있다.
감사원은 지난 7월 29일 국회의 감사요구에 따라 실시한 『천연물신약 연구개발사업 추진실태』 감사결과 보고서를 발표하였다. 국회의 감사요구는 2014년 초부터 대한의원협회(이하 본 회)와 전국의사총연합이 천연물신약 정책 및 천연물신약의 여러 의혹에 대해 지속적으로 문제를 제기한 것이 주효하였다. 본 회는 2014년 5월 22일 감사원에 『정부가 추진한 천연물신약 정책의 총체적 부실로 인한 혈세낭비에 대한 공익감사』를 청구하기도 하였다. 이번 감사결과에서 본 회와 전의총이 제기했던 의혹들이 거의 다 사실로 드러났으며, 천연물신약을 건강보험 등재 의약품에서 아예 퇴출시켜야 하는 중요한 근거를 제공하고 있다.
1) 천연물신약 연구개발사업이 실패한 결정적인 이유
2000년 1월 천연물을 이용한 신약 연구개발과 산업화를 촉진할 목적으로 『천연물신약 연구개발 촉진법』이 제정되었다. 보건복지부는 2001년과 2006년에 두 차례에 걸쳐 수립·운용한 『천연물신약 연구개발 촉진계획』에서 천연물에서 유효성분을 구명·분리하고, 신약 후보물질을 도출하여 전임상, 임상시험을 거쳐 2010년까지 국제적으로 공인된 5개 이상의 신약을 개발하여 세계 신약개발국 7위에 진입한다는 목표를 제시하였다.
이 계획에 따라 2001년부터 2014년까지 총 3,092억 원이 정부예산이 실제 집행되었으며, 2003년부터 2014년 12월 현재까지 6종의 천연물신약 처방에 대하여 총 1조 979억 원의 건강보험 급여가 지급되었다. 이처럼 1조 4천억 원에 달하는 막대한 혈세와 건강보험재정이 투입되었음에도 불구하고, 국내에서 허가 받은 7개 제약사의 8개 천연물신약 중 천연물신약 연구개발사업이 당초 목표로 했던 글로벌신약은 단 한 품목도 없다. 이는 천연물신약 연구개발사업이 명백히 실패했음을 보여주는 대표적인 근거이다.
천연물신약 사업이 실패한 결정적인 이유는 다음과 같다.
① 복지부는 2006년에 제2차 계획을 수립하면서 『천연물신약 연구개발 촉진법』 및 제1차 계획상의 천연물신약을 개발하기 위해서는 합성신약만큼의 기술과 자본이 요구된다는 등의 이유 등을 들어 천연물신약의 지원범위를 단일 및 복합 유효성분의 약품과 함께 지표성분의 복합 추출물 형태의 약품까지 지원하는 것으로 확대하였다.
② 아울러 복지부는 당시 산하기관인 구 식품의약품안전청에서 2008.8.14. 『의약품 등의 품목허가ㆍ신고ㆍ심사규정』을 개정하여 천연물신약의 제출자료 요건 및 심사기준을 당초 신약과 동일한 수준에서 약리시험, 독성시험 등의 자료제출을 면제하는 자료제출의약품으로 허가기준을 완화함으로써 천연물신약 연구개발사업의 글로벌신약 개발취지와 다르게 허가기준을 운용하고 있는데도 이를 개선하도록 하는 등의 조치를 하지 아니하였다.
이로 인해 제약업체는 신약개발보다는 개발이 손쉬운 천연물신약 개발에 더욱 매달리게 되었다. 국내에서 개발된 16개 일반 합성신약 매출액이 592억 원인 반면 7개 약품에 불과한 천연물신약의 매출액(최근 5년간 6,881억 원의 매출(연평균 1,376억 원))은 그보다 2.3배 많다. 천연물신약이 국내 시장에 성공적으로 안착하여 일반 합성신약을 대신해서 국내 제약회사의 성장동력으로 자리매김하고 있는 것이다.
이와 함께 제약업체는 자료제출의약품이 천연물신약 정책지원 대상에 포함되어 연구개발비 지원을 받으면서도 최근 점차적으로 강화되고 있는 글로벌 허가기준 및 규제정책과는 역행하게 되었다. 또한 세계적 추세와 다르게 천연물신약에 대해 생식독성, 유전독성, 발암성 등 안전성 독성시험이 면제되고 성분에 대한 과학적 분석이 소홀이 되어 천연물신약에서 발암물질이 지속적으로 검출되는데도 이를 제대로 차단하지 못하고 있다. 결국 글로벌 신약을 개발하고 이를 통해 국내 제약산업의 신성장동력을 확보하기 위해 추진한 천연물신약 사업이 오히려 신약개발에 커다란 장애물로 작용하고 있는 것이다. 참으로 아이러니가 아닐 수 없다.
2) 천연물신약에서 1급 발암물질이 지속적으로 검출되고 있다.
2013년 3월 식약처가 5개사 6개 천연물신약을 수거하여 실시한 검사에서 6개 의약품 모두에서 벤조피렌과 포름알데히드 등의 1급 발암물질이 검출되었다. 이후로도 천연물신약에서 지속적으로 발암물질이 검출되고 있다 (아래 표는 스티렌정의 발암물질 검출 현황).
감사원은 동아ST가 생산하는 스티렌정의 벤조피렌 검출량(16ppb)은 영국 식품기준청(FSA)의 기준에 따르면 그 노출안전역(3.7×105)이 '위해 우려를 무시할 만한 수준(106 초과)'를 벗어난 상태로서 저감화 등 적정한 관리가 필요한 수준이었다고 하였다. 그런데도 식약처는 벤조피렌 검출량이 위해 우려가 낮아 안전하다는 사유를 들어 조속히 저감화 등 적정조치를 하도록 하지 아니하고, 감사원 감사가 완료된 이후에야 해당 업체로 하여금 벤조피렌 검출량을 노출안전역이 위해 우려를 무시할 만한 수준인 106 이상 확보될 수 있도록 지시하였다고 감사원은 지적하였다.
하지만 감사원이 영국 식품기준청의 노출안전역 기준을 천연물신약에 함유된 발암물질의 인체유해성을 평가하는 기준으로 적용한 것은 잘못된 것이다.
① 영국 FSA의 노출안전역 기준은 식품에 함유된 발암물질의 노출량이 인체에 어느 정도 유해한지를 대략적으로 나타내는 것이지 환자들이 복용하는 의약품에 적용할 수는 없다. 감사원 보고서에도 질환을 치료하기 위해 환자가 복용하는 의약품에 대해서는 일반 식품보다 엄격하게 관리할 필요가 있다고 하지 않았는가?
② 식약처가 발간한 『유전독성 발암물질 위해평가 가이드』에 의하면, 설령 식품이라 하더라도 '유전독성 발암물질 위해평가 시 고려되어야 할 것은 이러한 화학물질은 식품에 첨가되어서는 절대 안 되며, 식품 생산 단계 중 초기에 첨가되어 유전독성 발암성을 가진 잔류물질이 생성되어서도 안 된다는 점이 중요할 것이다.'라고 기술하고 있다. 이를 보면, 스티렌정의 원료인 중국산 애쑥의 건조과정에서 벤조피렌이 생성되고 있다는 점은 심각한 문제라 할 것이다.
③ 식약처가 발간한 『벤조피렌 Risk Profile』에는 '벤조피렌과 포름알데히드는 유전독성 발암물질로서 아주 낮은 노출농도에서도 발암성이 있는 화합물로 확인되었기 때문에 일반적으로 각 기관들은 1일 섭취 허용량(ADI, RfD)을 설정하고 있지 않다'라고 하였다. 의약품의 경우에 미국, 유럽 등에서 벤조피렌 등 발암물질에 대한 잔류허용기준을 두지 않고 있는 이유는 의약품에서는 절대 발암물질이 검출되지 않아야 된다는 확고한 믿음이 있기 때문이다.
감사원은 식약처에 발암물질이 검출되고 있는 천연물신약에 대해 국민건강에 위해가 없도록 조속히 저감화 조치를 하고, 천연물신약에 대한 벤조피렌 등의 잔류허용기준 설정을 검토하는 등 발암물질 관리방안을 마련하라고만 통보하였다. 이는 감사원이 천연물신약의 퇴출로까지 이어질 수 있는 발암물질 검출문제에 대해 몸을 사린 것으로 보인다. 벤조피렌과 포름알데히드와 같은 1급 발암물질이 조금이라도 검출되는 천연물신약은 아예 퇴출시켜야 한다.
3) 천연물신약의 임상시험 유효성 평가에 심각한 문제가 있다.
식약처는 동아제약(현 동아ST)이 2005. 6. 9. 제출한 “NSAID 투여로 인한 위염의 예방을 위한 스티렌정의 유효성 및 안전성을 ㅍ와 비교하기 위한 제3상 임상시험”에 대한 임상시험계획서를 검토하여 2005. 7. 18. 허가하고 위 계획서에 따라 실시된 제3상 임상결과를 검토하여 2007. 8. 10. 스티렌정의 변경허가신청 건을 승인하였다. 그런데 제3상 임상시험계획서 및 임상시험결과에 대한 검토에 있어 심각한 문제가 있음이 감사원 감사에서 확인되었다.
① 스티렌정 제3상 임상시험게획서 검토 부적정
식약처 『임상시험 통계 지침』에 따르면 위약군 없이 시험약과 대조약의 유효성을 비교하여 시험약이 대조약에 비해 열등하지 않음을 입증함과 동시에 시험약이 위약 대비 우월한 유효성을 갖추고 있음을 입증하기 위한 비열등성 임상시험의 경우, 대조약이 위약에 비해 임상적으로 명백한 유효성을 보였던 과거 임상시험과 동일한 설계상의 특징(유효성 판별기준인 일차변수, 대조약의 용량, 연구대상 범위 등)을 갖추도록 하고 있다. 또한 새로운 임상시험에서 시험약이 대조약보다 비열등하다는 판단기준이 되는 비열등성 허용한계는 과거 임상시험에서 관측된 대조약의 위약 대비 효과 차이보다 작은 값으로 산정하되 임상적으로 정당화되어야 한다고 되어 있다.
그런데 첫째, 위 계획서에 따르면 비열등성 한계는 위약에 대한 대조약의 효과 차이(S-P)를 근거로 하지 아니하고 대조약 효과 값(S, 67%)만을 고려하여 산정하고 있고 또한, 위 비열등성 한계가 임상적으로 적절하다고 볼 수 있는 어떤 근거도 제시되어 있지 않아 위 계획서에 제시된 비열등성 한계의 신뢰성에 대한 판단이 어렵고, 둘째, 두 임상시험의 설계상의 특징과 관련하여서는 과거 임상시험의 유효성 평가 기준은 ㅍ를 1주간 투여 후 위내시경 검사 결과 grade 0인 사람 수를 기준으로 하고 있는데 반해 위 계획서에는 ㅍ 4주간 투여 후 위내시경 검사 결과의 score 0, 1인 사람 수를 유효성 평가기준으로 하고 있어 새로운 임상시험이 과거 임상시험과 동일한 설계상의 특징을 갖추고 있다고 보기 어려운데도 식약처에서는 이에 대한 충분한 검토 없이 위 계획서를 그대로 승인하였다.
② 스티렌정 제3상 임상시험결과 검토 부적정
식약처 『임상시험 통계 지침』에 따르면 임상시험계획서에 기술된 통계의 기본 원칙을 변경해야 하는 경우 이를 반영하여 기존 임상시험계획서를 변경하여야 하고, 어떤 경우이든지 임상시험(변경)계획서에 기술된 분석으로부터 얻어진 결과만이 확증적인 것으로 간주될 수 있다고 되어 있다.
그런데 2006. 9. 1. 식약처에 제출된 스티렌정의 제3상 임상결과보고서에 따르면 위 계획서에 기술된 통계분석 방법에 따른 임상결과는 제시되어 있지 않고 임상시험 실시기관 간 상이한 결과가 발생하자 이에 대한 원인 분석도 없이 임상시험 결과 실시기관에 따라 유효율이 매우 다르게 나타난다는 사유를 들어 위 계획서의 당초 내용과 달리 이를 보정하는 것으로 통계분석 방법을 임의로 변경하였고 그 결과 값을 근거로 스티렌정이 대조군에 비해 열등하지 않다고 결론을 내리고 있다. 그런데도 식약처에서는 이처럼 계획되지 않은 분석에 따른 결과 값들을 근거로 스티렌정이 대조약에 대해 비열등하다고 결론 내림으로써 다중검정의 오류가 발생할 우려가 있는 위 결과보고서의 결론을 타당하다고 보고 2007.8.10. 스티렌정의 NSAID 투여로 인한 위염의 예방과 관련된 유효성을 최종 승인하였다. 그 결과 스티렌정이 대조약에 비해 열등하지 않다는 결론에 대한 신뢰도가 저하되었다고 감사원은 지적하였다. .
이처럼 스티렌정의 ‘NSAID 투여로 인한 위염의 예방’ 효능을 평가하는 임상시험에서 드러난 문제들로 인해 2011년 5월 복지부는 스티렌정에 대해 임상적 유용성 입증을 이행하는 조건으로 조건부 급여를 실시하였으나, 동아ST는 제출기한인 2013년 12월 31일을 지키지 못하고 이보다 4개월이 지난 후에야 논문게재 예정증명서를 제출하였다. 이에 작년 5월 14일 건강보험정책심의위원회는 스티렌정의 해당 적응증에 대한 급여삭제를 의결하고, 그 동안 판매한 해당 적응증의 판매액(600억원 추정)을 환수하도록 하였다. 그러나 동아ST는 이에 불복하여 작년 5월말 법원에 ‘약제급여기준변경처분취소 소송’을 제기하였다. 하지만 동아ST가 제출한 논문이 임상시험 디자인이나 유효평가 기준 등에서 2007년 식약처에 제출한 임상시험계획서를 거의 그대로 답습하고 있어 스티렌정의 ‘NSAID 투여로 인한 위염의 예방’ 효능은 여전히 입증되지 않은 것으로 보인다.
③ 모티리톤정 임상시험계획서 검토 부적정
식약처는 동아제약이 2009. 6. 3. 제출한 “기능성 소화불량증 환자를 대상으로 모티리톤정의 유효성 및 안전성을 ㅊ와 비교하기 위한 4주간의 다기관, 이중눈가림, 무작위 배정, 치료적 확증 제3상 임상시험”에 대한 임상시험계획서를 검토하여 같은 해 7. 22. 승인하였다.
식약처에서 2009년 6월 발간한 “비열등성 허용한계 설정 시 고려사항”에 따르면 위약을 포함하지 않는 2군 임상시험의 경우 과거 대조약의 위약 대비 연구를 통해 대조군과 위약군 간 효과 차이를 추정해야 하는데, 그러한 추정이 불가능하거나 혹은 적절한 검정력이 확보된 시험에서 대조약의 위약에 대한 우위성이 일관성 있게 확보되어 있지 않다면 대조약을 이용한 비열등성 시험의 민감도에 의문이 발생할 수 있다고 되어 있다.
그런데 위 계획서에는 “대조약 ㅊ에 대한 선행된 임상연구 중에서 본 임상시험의 주 유효성 평가변수를 평가한 임상시험은 존재하지 않았으며, ㅊ 이외 같은 적응증을 가지고 있는 다른 약제에서도 본 임상시험의 주 유효성 평가 변수에 대한 위약 대조 연구 결과는 존재하지 않았다”고 기술되어 있다. 그렇다면 모티리톤정의 제3상 임상시험은 위약군을 포함한 3군(시험약, 대조약, 위약) 임상시험을 통해 위약을 대한 시험약의 우위성이 입증될 수 있도록 하여야 했으나 식약처는 위 계획서를 타당하다고 하여 임상시험을 승인하였다. 그 결과 모티리톤정의 대조약에 대한 비열등성 여부를 판단하는 제3상 임상시험 결과에 대한 신뢰도가 저하될 우려가 있다고 감사원은 지적하였다.
4) 천연물신약 약가책정에 특혜를 주었다.
심사평가원에서는 신바로캡슐, 모티리톤정, 레일라정 등 3개의 천연물신약에 대해 요양급여 결정신청에 대한 심사를 하여 요양급여 적정성을 평가하였다. 『신약 등 협상대상 약제의 세부 평가기준』(이하 세부 평가기준”) 1.3. 비용 효과성 평가기준에 따르면 급여목록 등재 신청약이 대체약제에 비해 임상적 유효성이 동등 혹은 비열등하다는 것을 입증하는 경우 대체약제들의 가중평균가를 기준으로 하여 약제의 요양급여 적정성을 평가하도록 되어 있다.
그런데 심사평가원에서는 급여등재신청을 한 신바로캡슐에 대해 연구개발 노력과 『천연물신약 연구개발 촉진법』 등 정책방향을 고려한다는 이유로 위 세부 평가기준에는 없는 1. ‘국내임상시험 수행’, 2. ‘자사(물질)특허 보유’, 3. ‘국내연구∙개발 투자 및 연구개발 인프라 구축 수준’, 4. ‘수출(예정) 등에 대한 자료 제출’의 4가지 평가요소를 고려하여 약제 신청가격이 대체약제의 가중평균가와 대체약제의 최고가 사이에 있으면 요양급여 적정성이 있다는 내용의 안을 선택하였다.
하지만 감사원이 심사평가원에서 별도 가격산정의 근거로 제시한 위 4가지 평가요소를 검토한 바, 요양급여 적정성 평가시 위 3개 천연물신약을 다른 약제와 다르게 특별히 고려할 만한 요소가 될 수 없거나 확인조차 되지 않는 실적 등에 근거하고 있는 등 타당성이 없는 것으로 확인되었다.
이처럼 심평원이 천연물신약에 대해 기준에 없는 다른 평가요소를 부당하게 반영함으로써 3개의 천연물신약의 보험약제가격은 대체약제의 가중평균가 대비 최저 5%에서 최고 58% 높게 책정되었으며, 이로 인해 147억여 원의 건강보험재정 또는 환자본인부담비용이 추가 지출되었다. 심평원이 천연물신약에 높은 약가를 책정함으로써 제약사에 막대한 이득을 안긴 반면, 건강보험재정에 큰 손해를 끼친 심평원의 행위는 분명히 업무상 배임에 해당한다. 본 회는 이에 대해 법적인 책임을 물을 것이다. 본 회는 또한 이 사례가 약가결정기관인 심사평가원이 의약품 리베이트 비용을 약가에 반영한 결정적인 증거로 보고 있다.
5) 결론
글로벌 신약을 개발하여 세계 7위의 신약강국에 진입하겠다는 야심찬 계획으로 1조 4천억 원의 혈세와 건강보험재정이 투입된 천연물신약 연구개발사업은 글로벌 신약은 하나도 만들지 못한 체 안전성∙유효성에 문제가 있는 천연물신약만 양산하여 국민건강을 위협하면서도 제약사들의 배 불리기에만 큰 기여를 하고 있음이 감사원 감사결과를 통해 확인되었다. 본 회는 천연물신약 사업이 오히려 국내 제약사의 신약개발 동기를 약화시켰다는 점에서 이 사업을 즉각 폐기해야 하며, 또한 약효가 불분명하고 발암물질이 검출되는 천연물신약은 국민건강을 보호하기 위해서라도 즉각 퇴출시켜야 한다고 주장하는 바이다. 정부는 천연물신약 사업을 실패하게 만들어 막대한 혈세를 낭비시키고 천연물신약의 약가를 높게 책정해주고, 천연물신약에서 발암물질이 검출되어도 인체에 안전하다고 강변한 복지부, 심평원, 식약처 공무원들에 대해서 엄중한 처벌을 내려야 할 것이다.
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